Actualmente, existen muy pocas pautas que relacionen los resultados de pruebas farmacogenéticas a recomendaciones terapéuticas específicas. Por lo tanto, la Asociación Real Holandesa para el Avance de Farmacia estableció el Grupo de Trabajo de Farmacogenética con el objetivo de desarrollar la farmacogenética y recomendaciones terapéuticas (dosis).
Después de una revisión sistemática de la literatura, se desarrollaron recomendaciones para 53 fármacos asociados con genes que codifican CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT), dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), vitamina K epóxido reductasa (VKORC1), uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1), HLA-B44, HLA-B * 5701, CYP3A5 y factor V Leiden (FVL).
En los últimos años, ha habido un progreso sustancial en la campo de la farmacogenética. El número de publicaciones sobre el tema ha aumentado drásticamente, y los resultados del primer aleatorizado ensayo clínico demuestra que la farmacogenética puede utilizarse para prevenir eventos adversos de medicamentos.
1 Mientras tanto, las pruebas están disponibles para un número creciente de farmacogenéticos .
2 Sin embargo, a pesar de modificaciones aprobadas por la Administración de Medicamentos, más de 30 etiquetas de medicamentos incluyen información farmacogenética.
3 Pautas que vinculan el resultado de una prueba farmacogenética. Las recomendaciones de dosis específicas son escasas. Por lo tanto, la Real Asociación Holandesa para el Avance de la Farmacia estableció el Grupo de Trabajo de Farmacogenética con el objetivos de desarrollar terapias de base farmacogenética (dosis) recomendadas basada en una revisión sistemática de la literatura y ayudar a médicos y farmacéuticos integrando las recomendaciones en sistemas informáticos para prescripción, dispensación y medicación automatizada de medicamentos vigilancia. Los resultados iniciales para 85 genotipos / fenotipos de combinaciones de fármacos, que comprenden 26 fármacos, se publicaron en este diario.
4 Aquí presentamos recomendaciones para 27 nuevos medicamentos evaluados y actualizaciones de las monografías existentes.
Resultados.
Hasta la fecha, hemos recopilado recomendaciones terapéuticas (dosis) para 163 combinaciones de genotipo / fenotipo-fármaco que comprenden 53 fármacos y 11 genes (Tabla 1; se proporcionan las referencias de la tabla en las Referencias complementarias en línea).
Los medicamentos fueron asociados con genes que codifican CYP2D6 (n = 25), CYP2C19 (n = 11), CYP2C9(n = 7), tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) (n = 3), dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (n = 3), vitamina K epóxido reductasa (VKORC1) (n = 2), uridina difosfato glucuronosiltransferasa-1A1 (UGT1A1), HLA-B44, HLA-B * 5701, CYP3A5 y factor V Leiden (FVL) (todos n = 1).
Se formularon recomendaciones terapéuticas (dosis) para 39 (73,6%) de los medicamentos. Para clozapina, flupentixol y olanzapina, se consideró una interacción gen-fármaco con CYP2D6, pero no se encontró evidencia en la literatura y, por lo tanto, no hay recomendaciones.
Para 11 de los medicamentos (20,8%), estaba presente la interacción gen-fármaco, pero una dosis terapéutica no ha sido recomendada.
La calidad de los datos recuperados se calificó como categoría 4 (publicada en estudios controlados de "buena" calidad; ver suplementario Tabla S1 en línea para criterios de calidad) para el 49,1% de los datos y categoría 3 (estudios controlados publicados de calidad "moderada")
Para 59 (36,2%) del genotipo / fenotipo-fármaco y sus combinaciones, la relevancia clínica de la interacción se clasificó como categoría C (malestar de larga duración (48-168 h) sin lesión permanente) o superior (consulte la tabla complementariaS2 en línea para obtener más detalles).
CYP2D6
Para metabolizadores lentos (MP) del CYP2D6, definidos como pacientes portadores de dos alelos defectuosos, se recomiendan reducciones de dosis para clomipramina, flecainida, haloperidol, zuclopentixol (todos al 50%); doxepina, nortriptilina (ambas al 60%); imipramina, propafenona (ambos 70%); y metoprolol (75%).
Eran insuficientes datos para calcular los ajustes de dosis de amitriptilina, oxicodona, risperidona y venlafaxina.
Con respecto al tamoxifeno, existe un mayor riesgo de recaída del cáncer de mama, y se aconsejó que se considere un inhibidor de la aromatasa para tratar mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. Otras recomendaciones incluyeron la selección de un fármaco alternativo, terapéutico, monitoreo de medicamentos, mayor estado de alerta ante eventos adversos de medicamentos y a la eficacia reducida, y el registro de un electrocardiograma.
Para metabolizadores intermedios (MI) de CYP2D6, definidos como pacientes portadores de dos alelos de actividad disminuida o uno activo / alelo de actividad disminuida y un alelo inactivo, reducciones de dosis see recomiendan entre 20 y 50% para doxepina, amitriptilina,
zuclopentixol, imipramina, nortriptilina y metoprolol. Allí hubo datos insuficientes para calcular los ajustes de dosis de clomipramina,oxicodona, propafenona, risperidona y venlafaxina.
Para el tamoxifeno, el uso de un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama, se recomienda el uso concomitante de un inhibidor de CYP2D6. Otras recomendaciones son comparables a las recomendaciones para PM.
Para metabolizadores ultrarrápidos (UM) de CYP2D6, definidos como pacientes portadores de una duplicación genética en ausencia de inactivos o alelos de actividad disminuida, ajustes de dosis que van desde 30 al 150% se recomiendan para doxepina, imipramina, metoprolol, nortriptilina, tramadol y venlafaxina.
Para ocho de las evaluaciones de las combinaciones de genes y fármacos, no había datos suficientes para calcular los ajustes de las dosis. La capacidad metabólica de las UM muestran una variabilidad considerable debido al rango de copia genéticanúmeros posibles dentro de la definición de UM. Además, el impacto de las concentraciones aumentadas de metabolitos de fármacos a los que las UM están expuestas a menudo se desconoce. Por tanto, se recomienda un medicamento alternativo.
CYP2C9
Se evaluaron siete sustratos de CYP2C9. Para fenitoína, dosis reducciones del 25% (* 1 / * 2, * 1 / * 3) y del 50% (* 2 / * 2, * 2 / * 3, * 3 / * 3) se recomiendan.
Para acenocumarol y fenprocumón, aunque existen interacciones gen-fármaco clínicamente relevantes, no se recomienda ajuste de la dosis debido a estrictas normas internacionales. Monitorización de la relación normalizada por la trombosis holandesa.
5. La necesidad de ajustar la dosis inicial está actualmente bajo investigación.
6. Además del genotipo CYP2C9, el genotipo VKORC1 es un determinante importante de la cumarina respuesta. Por lo tanto, el estado de CYP2C9 y VKORC1 debe tenerse en cuenta al identificar candidatos para intensificar monitoreo internacional de razón normalizada.
A pesar de un claro efecto farmacocinético de la interacción gen-fármaco, sin recomendaciones fueron formuladas para cualquiera de las sulfonilureas; el riesgo absoluto de hipoglucemia es bajo y las dosis se ajustan en respuesta a los niveles plasmáticos de glucosa / hemoglobina glicosilada.
CYP2C19
El número de sustratos de CYP2C19 evaluados aumentó de 1a 12, y se añadió el alelo CYP2C19 * 17 (que da como resultado UM).
Se han hecho recomendaciones con respecto a todos los medicamentos, excepto moclobemida y rabeprazol. Varios artículos tienen información de que el uso de inhibidores de la bomba de protones da como resultado una mejor eficacia clínica en MP e IM en comparación con metabolizadores.
Estos resultados se calificaron como relevancia clínica categoría AA # (AA: sin cinética o clínica estadísticamente significativa efecto; “#” Indica un efecto positivo). Debido al riesgo de tratamiento insuficiente, los aumentos de dosis que van del 50 al 400% son recomendados para UM que están recibiendo tratamiento con inhibidores de la bomba de protones . En el caso del voriconazol, debido a su no linealidad farmacocinética, no se recomienda un ajuste de dosis.
UGT1A1
El alelo UGT1A1 * 28 está asociado con la toxicidad del irinotecán. Aunque los resultados no son consistentes, hay evidencia suficiente que se requiere una reducción de la dosis inicial en un 30% para regímenes que contienen> 250 mg / m2 de irinotecán prescritos aportadores homocigotos del alelo UGT1A1 * 28. Esto está de acuerdo con la etiqueta obligatoria de la Administración de Alimentos y Medicamentos. En cambio no se recomienda reducción de dosis para heterocigotos portadores del alelo UGT1A1 * 28 porque la reducción de la dosis tiene como resultado un subtratamiento.
TPMT cataliza la S-metilación de los fármacos tiopurínicos 6-mercaptopurina, azatioprina y tioguanina. Se recomienda un fármaco alternativo para IM y MP. Si esto no es posible, la dosis debe reducirse en un 50 y 90%, respectivamente.
Los datos de la tioguanina fueron insuficientes para calcular la dosis.
HLA-B44
Hubo alguna evidencia de que los pacientes HLA-B44 negativos muestran menor respuesta al tratamiento con ribavirina. Sin embargo, dado que el 90% de la población es HLA-B44-negativo y no hay alternativa ni tratamiento disponible, no se recomienda ninguna acción.
HLA-B * 5701
Hasta la fecha, la asociación entre el genotipo HLA-B * 5701 y la reacción de hipersensibilidad al abacavir sigue siendo el único ejemplo de un ensayo clínico aleatorizado de farmacogenética.
El Consejo con respecto a la selección de un fármaco alternativo para el tratamiento de HLAB * 5701 pacientes positivos están de acuerdo con las recomendaciones de la Food and Drug Administration y la Agencia Europea de Medicamentos.
CYP3A5
Debido a la gran cantidad de publicaciones, los estudios limitados a voluntarios sanos, criterios de valoración farmacocinéticos o trasplantes de hígado fueron excluidos.
Aunque una interacción que existe entre el genotipo CYP3A5 y el metabolismo de tacrolimus, no se aconsejó, porque en los hospitales de trasplantes holandeses, el tacrolimus, la dosis se calcula en respuesta a la monitorización terapéutica del fármaco.
VKORC1
El genotipo VKORC1 parece contribuir más a la variabilidad en los requisitos de dosis de cumarina que el genotipo CYP2C9 hace.
La presencia del polimorfismo VKORC1 C1173T da como resultado una disminución en las necesidades de dosis de acenocumarol y fenprocumón. Sin embargo, por razones idénticas a las relacionadas con la interacción cumarina-CYP2C9, se decidió no recomendar una reducción de la dosis.
FVL
Pacientes con antecedentes (familiares) positivos de eventos trombóticos,y que también son portadores del alelo FVL, se les aconseja evitar el uso de anticonceptivos orales que contienen estrógenos.
DPYD
Se evaluaron tres sustratos DPD: 5-fluorouracilo, su oral profármaco capecitabina y tegafur. Selección de una alternativa: se recomienda el fármaco para los PM, definidos como portadores homocigotos de un alelo no funcional. Para MI, definido como portadores heterocigotos de un alelo no funcional, se recomienda una reducción de dosis del 50% para 5-fluorouracilo y capecitabina.
DISCUSION
Hemos desarrollado (dosis) terapéuticas
basadas en la farmacogenética y recomendaciones para 163
combinaciones de genotipo / fenotipo-fármaco que comprende 53
fármacos y 11 genes.
Estas recomendaciones incluyen actualizaciones sobre las 26 (dosis) terapéuticas existentes recomendaciones, así como recomendaciones para 27 nuevos combinaciones de genes y fármacos.
Las recomendaciones emitidas desde Octubre de 2006 están disponibles a través de la mayoría de recetas de medicamentos automatizadas, sistemas de dispensación y vigilancia de medicamentos en Los Países Bajos.
La iniciativa del Grupo de Trabajo de Farmacogenética no es la primera para desarrollar pautas con recomendaciones de dosis basadas en farmacogenética.
Un artículo de 2001 sobre la dosis basada en el fenotipo CYP2D6 da recomendaciones de antidepresivos representa un paso inicial.
Un ejemplo más reciente es la inclusión de farmacogenéticos información en los algoritmos de dosificación de cumarina.6,8 Además, varios grupos han desarrollado bases de datos que se dedican a difundir conocimientos en el área de la farmacogenética, por ejemplo, PharmGKB (http://www.pharmgkb.org/).
Sin embargo, nuestras recomendaciones son los primeras en estar disponibles a nivel nacional durante el proceso de prescripción y dispensación de medicamentos. Sin embargo, nuestro enfoque tiene algunas limitaciones.
Primero, la farmacogenética no fue el objetivo principal para la mayoría de los estudios evaluados; por lo tanto, muchos de los estudios tenían poca potencia, con tamaño de muestra insuficiente por genotipo o fenotipo.
Segundo, los criterios de valoración evaluados eran a menudo farmacocinéticos y el resultado de experimentos de dosis únicas en voluntarios sanos—no representativo de las condiciones en la práctica clínica diaria.
Sin embargo, desde nuestro informe anterior, el número de estudios con la farmacogenética como objetivo principal ha aumentado significativamente.
En nuestra opinión, actualmente solo hay evidencia limitada para justificar el cribado farmacogenético prospectivo en toda la población.
Es obligatorio realizar una prueba farmacogenética previa a la prescripción del medicamento solo para trastuzumab. Sin embargo, hay indicios de que los pacientes con un genotipo que no es de tipo salvaje puede tener un mayor riesgo de una anómala respuesta a los medicamentos. Por lo tanto, formulamos recomendaciones para pacientes con un genotipo previamente determinado. En práctica clínica corriente, el número de estos pacientes es limitado y consiste principalmente de sujetos que fueron genotipados después de inexplicables eventos adversos del fármaco o falta de respuesta a la dosis "normal" del fármaco.
Sin embargo, con la continua disminución de los costes de las pruebas farmacogenéticas y el creciente número de laboratorios con infraestructura de genotipado, este número está destinado a aumentar.
Las recomendaciones del Trabajo de Farmacogenética Foco grupal en la combinación de un solo gen con un solo medicamento. Sin embargo, el valor predictivo de una única variante genética con respecto a la respuesta a los medicamentos es a menudo limitada, y las combinaciones pueden estar involucradas en múltiples variantes genéticas.
Por ejemplo, solo del 5 al 18% y del 15 al 37% de la variación en la dosis de warfarina, los requisitos se explican por los genotipos CYP2C9 y VKORC1, respectivamente. Modelos que combinan información sobre ambos los factores genéticos y no genéticos pueden explicar hasta el 50% de la variación en los requisitos de dosis de warfarina.
La formulación de recomendaciones que consideran combinaciones de múltiples genes presenta un importante desafío para el futuro, dado que se requerirán grandes poblaciones de estudio para reunir importantes número de pacientes con combinaciones de genotipos raros.
Un segundo desafío es la integración de gen-fármaco y fármaco-fármaco y sus interacciones.
Hasta la fecha, se han considerado las interacciones medicamentosas característica sólo de los fármacos implicados. Sin embargo, a la luz del conocimiento actual de la farmacogenética, esto podría ya no ser válido.
Por ejemplo, la interacción entre un CYP2D6 inhibidor y un sustrato CYP2D6 requiere un manejo diferente para CYP2D6 IM que para CYP2D6 PM. Por lo tanto, la combinación de interacciones gen-fármaco y fármaco-fármaco puede tener tienen importantes implicaciones para la prescripción y dispensación de medicamentos.
La investigación en este campo apenas está comenzando a evolucionar.
En conclusión, hemos desarrollado una base farmacogenética de recomendaciones terapéuticas (dosis) para 53 fármacos.
Las recomendaciones están disponibles en todo el país durante el proceso de prescripción y dispensación. Creemos que la disponibilidad de las recomendaciones terapéuticas (dosis) durante el proceso de toma de decisiones terapéuticas representa un paso importante en el uso clínico de la información farmacogenética.
METODOS
Una descripción detallada de los métodos utilizados para la recopilación de datos de evaluación y preparación de monografías de genes y fármacos proporcionado en esta revista.
En resumen, una lista de polimorfismos genéticos que afectan la farmacocinética y la farmacodinamia se compilaron con una descripción general de los sustratos de fármacos. Para cada fármaco, se realizó una búsqueda de la literatura.
Se excluyeron los sujetos no humanos y
los experimentos in vitro. Cada interacción gen-fármaco se puntuó
en dos parámetros.
--Primero, la calidad de la evidencia de la interacción gen-fármaco se puntuó en cinco puntos en una escala que va de 0 (evidencia más baja) a 4 (evidencia más alta) (complementario Tabla S1).
El tamaño de la población no se incluyó como parámetro para evaluar la calidad de la evidencia, pero se calcularon los ajustes de dosis como la media ponderada por tamaño de la población.
--En segundo lugar, la relevancia clínica de la posible interacción gen-fármaco se puntuó en una escala de siete puntos que van desde AA (impacto más bajo) a F (impacto más alto) (Suplementario Tabla S2). Para cada interacción gen-fármaco, un análisis de riesgo que contiene una revisión de los artículos seleccionados, sus niveles de evidencia asignados y su relevancia, se compilaron recomendaciones terapéuticas (dosis).
Las recomendaciones incluyeron las relacionadas con los ajustes de dosis, así como asesoramiento sobre estrategia terapéutica (p. ej., seguimiento de fármacos terapéuticos, selección de medicamentos alternativos y advertencia de eventos adversos de medicamentos).