Agencia Europea de Medicamentos.
Iniciativas y perspectivas sobre faqrmacogenómica.


La farmacogenómica, el estudio de las variaciones de las características del ADN y del ARN en relación con la respuesta a los fármacos, se ha convertido en una parte integral de desarrollo de fármacos y farmacovigilancia, como se refleja en la incorporación de datos farmacogenómicos en la información de productos de la UE. En este breve artículo de revisión, describimos las iniciativas recientes de la Agencia Europea de Medicamentos destinadas a apoyar aún más la implementación de farmacogenómica en el desarrollo y la vigilancia de fármacos para que los pacientes y el público puedan beneficiarse de los avances en ciencia y Tecnología.

  

Agencia Europea de Medicamentos iniciativas para habilitar el potencial de la farmacogenómica.

 La Conferencia Internacional de Armonización (ICH) E15 la directriz [1] describe la farmacogenética (PG) como un subconjunto de farmacogenómica (PGx) y lo define como "el estudio de variaciones en la secuencia del ADN en relación con la respuesta al fármaco ». Un número significativo de todos los medicamentos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) contienen información farmacogenómica en la información del producto [Resumen de las características del producto (RCP)] [2]. 

Un análisis de los medicamentos evaluados según el procedimiento centralizado de la EMA entre octubre de 1995 y octubre de 2013 ha demostrado que de 534 productos, 24 los productos contienen información PGx en la sección de Ficha Técnica describiendo las Indicaciones Terapéuticas, 29 en la Posología y método de administración sección y 30 en Sección de contraindicaciones.

En total, alrededor del 15% de los productos contienen datos PGx en la información del producto que impactar directamente en el tratamiento del paciente (es decir, sección 4.1, 4.2 del RCP y 4.3; ver Tabla 1), lo que demuestra que la farmacogenómica se ha convertido en una parte integral del desarrollo y posterior a la autorización (marketing) para una serie de medicamentos, con un impacto significativo en la gestión de

sus beneficios y riesgos en el uso clínico.

 

Con el fin de promover aún más la solidez científica la integración de la farmacogenómica en el desarrollo de productos y para garantizar que la genómica se tenga debidamente en cuenta en el tratamiento del paciente, la EMA estableció recomendaciones y requisitos para la investigación e incorporación de la farmacogenómica en el desarrollo de fármacos [3] y la vigilancia (farmacovigilancia) [4].

  

La EMA publicó su primera guía de PG sobre el uso de metodologías farmacogenéticas en la farmacocinética evaluación de medicamentos en 2012. 

•Esta guía requiere que los estudios farmacogenéticos sean si los estudios in vitro y / o clínicos (in vivo) indican que una enzima polimórfica funcional conocida o es probable que el transportador de drogas sea importante en el metabolismo y eliminación del fármaco o que probablemente represente un factor importante en la formación, eliminación o distribución de un fármaco tóxico o farmacológicamente activo metabolito. Además, si los estudios clínicos indican que diferencias en las propiedades farmacocinéticas (PK) no se pueden explicar por otros factores intrínsecos o extrínsecos y son probablemente influya en la eficacia o seguridad del fármaco, las investigaciones de seguimiento son obligatorias.

 

• Se recomiendan investigaciones farmacogenéticas de seguimiento cuando los datos in vitro disponibles indiquen que una enzima polimórfica o un transportador de fármacos contribuye en un papel cuantitativamente menor a las propiedades PK del activo/sustancia, o si hay una gran variación interindividual en PK que podría influir en la seguridad y / o eficacia, o si es importante y se han medido diferencias PK inexplicables entre grupos étnicos.

 

• Se recomienda el almacenamiento prospectivo de ADN para análisis de genotipos en todas las fases clínicas del desarrollo, incluso cuando no hay indicaciones obvias de uninfluencia genética en PK.

Se han redactado directrices análogas en los EE. UU. y Japón, y una comparación demuestra que las recomendaciones de la EMA son únicas en proporcionar in vitro e in vivo valores de corte para orientar el desarrollo de medicamentos en la industria [5].

 

Dado que esta directriz de la EMA se aplica especialmente a los medicamentos nuevos que están en desarrollo, su implementación debe ayudar a garantizar que se investiguen las variantes genéticas que afectan a las propiedades farmacocinéticas de los fármacos y que su impacto en el beneficio-riesgo sea evaluado antes de la futura autorización de medicamentos. Sin embargo, mayores medicamentos, como warfarina, acenocumarol, codeína, tramadol y clopidogrel, han sido objeto de análisis farmacogenómicos  por parte de la EMA tras su autorización [6].

 

En el momento de la autorización de comercialización, la información sobre el la seguridad de un fármaco está necesariamente limitada debido a la relativa baja exposición en ensayos clínicos con su inclusión bien definida. 

 

Las reacciones adversas pueden estar relacionadas con polimorfismos, p. ej. Riesgo de agranulocitosis debido al aumento de los niveles de exposición en pacientes tratados con mercaptopurina con poca o ninguna actividad hereditaria de la tiopurina metil transferasa (TPMT) [7]; interacciones farmacológicas, p. ej. mayores tasas de eventos adversos en pacientes tratados con clopidogrel con CYP2C19 reducido función debido a un metabolito activo más bajo y disminuido en respuestas antiplaquetarias [8]; o predisposición genética a respuestas inmunes relacionadas con el fármaco, p. ej. reacción de hipersensibilidad a abacavir asociada con el transporte del HLA-B * 5701 alelo [9].

 

Por tanto, una mayor consideración de la farmacogenómica en la fase posterior a la autorización de los medicamentos, asegurar una adecuada asimilación de la genómica en farmacovigilancia, es deseable y ha llevado a la EMA a redactar una segunda directriz sobre aspectos clave para el uso de Metodologías farmacogenómicas en la evaluación de la farmacovigilancia de medicamentos [4].

 

 

 

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• Esta guía requiere la inclusión sistemática de consideraciones de farmacogenómica en el Plan de gestión de riesgos (PGR) para terapias dirigidas. Para productos que engloban subpoblaciones con polimorfismos genéticos, Se discuten varios elementos clave. La guía proporciona los requisitos para los datos genómicos posteriores a la autorización. monitoreo y recolección, ya sea para confirmar dosis y / o co-medicación o para proporcionar asesoramiento basado en biomarcadores genómicos identificados.

 

• También se brinda orientación sobre la recolección y almacenamiento de bioespecímenes genómicos durante los ensayos clínicos y en la aparición de reacciones adversas graves durante la posautorización o falta de eficacia o inesperadas empeoramiento de la condición.

 

• Consideración sobre el nivel y tipo de evidencia para la identificación de señales, y cómo informar a las autoridades competentes [por ejemplo en actualizaciones de RMP, PSUR (seguridad periódica, Actualizar revisiones) y estudios publicados].

 

• Finalmente, el impacto de la minimización de riesgos basada en la genómica se discuten las medidas sobre la información del producto.

Es demasiado pronto para medir el impacto de estas directrices. Su implementación durante el desarrollo de fármacos y la vigilancia es fundamental para la integración de las recomendaciones farmacogenómicas en la información del producto (Ficha Técnica) y, en consecuencia, la atención al paciente. Como las pautas se refieren a la ciencia y las tecnologías en rápida evolución, es recomendado para empresas con medicamentos actualmente bajo desarrollo para interactuar con los reguladores desde un principio de etapa.

Para facilitar ese diálogo temprano, la EMA estableció el Grupo de Trabajo sobre Innovación (ITF) [10], un grupo multidisciplinario plataforma que ofrece reuniones informativas sobre ciencia emergente [11], es decir, productos innovadores y tecnologías emergentes[12].

 

Estas reuniones gratuitas con expertos del European Network están preparando decisiones formales en desarrollo de fármacos y proporcionar una zona de aterrizaje suave en el entorno regulatorio. Se puede solicitar asesoramiento formal durante el desarrollo de fármacos mediante el procedimiento de asesoramiento científico.[13].

 

La EMA también apoya la investigación sobre el uso de biomarcadores y métodos novedosos en el desarrollo de medicamentos y, por lo tanto, estableció la "calificación procedimiento "para dar un consejo y / u opinión sobre un biomarcador o metodología y su aceptabilidad para un uso específico en la investigación y el desarrollo farmacéuticos [14]. 

Hasta la fecha se han publicado nueve dictámenes de salvedad por la EMA, permitiendo su uso durante ensayos clínicos y desarrollo de fármacos [14].

 

 

Desafíos para la implementación de la farmacogenómica en desarrollo de fármacos.

Los reguladores a menudo se enfrentan a desafíos involucrados en la traducción de datos de estudios farmacogenómicos en información de producto clínicamente relevante y significativa, comenzando con el nivel de evidencia científica requerida para justificar la inclusión de datos de PG en la información del producto. 

La integración de datos genómicos en el tratamiento de pacientes requiere evidencia de consistencia y tamaño de medida efectos, cumplimiento de la medicación y fenoconversión [15].

 

Otro desafío regulatorio es la evaluación del efecto de la etnia, especialmente en el contexto de la droga mundial desarrollo y extrapolación de ensayos clínicos genómicos datos de una población a otra. Un ejemplo reciente proporciona la evaluación del riesgo asociado a carbamazepina

de reacciones cutáneas en asociación con el alelo HLA-B * 1502 en pacientes de algunas poblaciones asiáticas y con la Alelo HLA-A * 3101 en pacientes de Europa y Japón descenso [16].

 

Otras cuestiones críticas para una mayor integración de farmacogenómica en el desarrollo de fármacos, vigilancia y la atención clínica incluyen la viabilidad de (genómica) pruebas en el entorno clínico, p. ej. probar la disponibilidad en la UE, su correcta interpretación y la evaluación de la evidencia de su utilidad clínica. Dependiendo de donde PG Los datos se presentan en la ficha técnica, las pruebas de PG podrían ser requerido antes del tratamiento, con la consiguiente responsabilidad implicaciones para el profesional sanitario [2]. Esto podría tienen implicaciones para el acceso de los pacientes a los terapia, p. ej. en caso de que la prueba no esté disponible o haya ni competencia ni herramientas habilitadoras disponibles para Apoyar al prescriptor para la interpretación correcta del examen. Finalmente, los pagadores también deben estar convencidos que hay un costo-beneficio adicional en la aplicación de tratamiento farmacogenómico guiado en la atención clínica (utilidad clínica) y, por tanto, una adecuada salud evaluación de tecnología (HTA) y sistema de reembolso debe estar en su lugar.

 

Con la inclusión de, por ejemplo, farmacogenómica pruebas en forma de diagnósticos complementarios, reglamentarios, Decisiones de HTA y reembolso relacionadas con medicamentos los productos se vuelven más complejos. Particularmente durante los tiempos de las limitaciones económicas, la transparencia y previsibilidad del sistema regulatorio y de los elementos clave para las evaluaciones de ETS son esenciales tanto para los patrocinadores como para los pagadores.

 

En apoyo, la EMA se ha involucrado en un proyecto piloto de asesoramiento científico paralelo con organismos de ETS [17] desde 2010 que permite a los desarrolladores recibir paralelo simultáneo retroalimentación tanto de los reguladores como de los organismos de ETS sobre sus planes de desarrollo de nuevos medicamentos. La EMA, con el apoyo de la red europea de reglamentación de medicamentos, ha llevado a cabo hasta el momento 25 procedimientos paralelos de asesoramiento científico con varios organismos de ETS que participan en este piloto proyecto.

 

Se espera que otros seis procedimientos comiencen en 2014. En noviembre de 2013, la EMA celebró un taller sobre asesoramiento científico paralelo con organismos de ETS, recogiendo oportunidades, desafíos y preocupaciones señalados desde partes interesadas [18].

 

Los avances en ciencia y tecnologías genómicas participan en la transformación del paradigma de la clínica desarrollo y recopilación de datos clínicos. Reguladores y los desarrolladores se enfrentan a la aparición de pruebas de biomarcadores destinadas a la medicina de precisión con fármacos existentes, así como diseños de ensayos adaptativos [19] para aportar las pruebas necesarias para la autorización de tanto fármacos como diagnósticos. Ciclos de vida potencialmente no alineados del compañero los diagnósticos y los medicamentos añaden mayor complejidad, y es necesario establecer un modelo de reembolso adaptativo para garantizar el desarrollo de diagnósticos complementarios para los medicamentos que ya están en el mercado [20].

 

El hecho de que Estos obstáculos se pueden superar ha sido demostrado por el cambio de prueba complementaria para Herceptin de la inmunohistoquímica a la fluorescencia in situ hibridación [21].

 

En octubre de 2012, la EMA organizó un taller sobre "Farmacogenómica: de la ciencia a la atención clínica", que reúne a todas las partes interesadas para discutir los desafíos, los obstáculos y los beneficios [22]. La discusión sugirió que el cantidad y calidad de evidencia para la integración de está mejorando más farmacogenómica en la asistencia sanitaria [22], al igual que el conocimiento de la farmacogenómica y su aceptación como una herramienta potencial para mejorar la atención médica. Los costos

para la genotipificación están disminuyendo, y la farmacogenómica las pruebas se han convertido en una herramienta valiosa para reducirreacciones farmacológicas y mejorar la eficacia de determinados tratamientos farmacológicos [23].

 

Sin embargo, los laboratorios que realizan las pruebas farmacogenómicas son todavía escasas, lo que refleja baja captación clínica. Razones declaradas para el hasta ahora bastante implementación clínica limitada de farmacogenómica las pruebas incluyen falta de educación y conciencia [24], falta de herramientas de apoyo al prescriptor, como algoritmos de tratamiento que incluyen un componente genómico, falta de pruebas de estudios de utilidad clínica y coste-efectividad negativo.

 

Los desafíos políticos incluyen el establecimiento de una marco jurídico adecuado que rija la protección de datos [25],diferentes órganos de regulación central de medicamentos y autorización de dispositivos y atención sanitaria heterogénea sistemas en toda la UE.

  

Conclusión y perspectiva. 

Con la reciente redacción de dos directrices sobre farmacogenómica durante el desarrollo de fármacos y la fase posterior a la autorización, respectivamente [3, 4], la EMA además tiene la intención de habilitar el potencial de PG durante el desarrollo y vigilancia y para conocer mejor los desafíos científicos asociados y discutir posibles soluciones. Se espera que las directrices mejoren la genómica y el desarrollo de fármacos basados ​​en datos y experiencia clínica, lo que promueve la comprensión de interindividual variaciones de la respuesta a los medicamentos y, en consecuencia, proporcionar orientación hacia tratamientos más personalizados en el interés del paciente y del público.

 

Como tecnologías novedosas "–ómicas" como la próxima generación la secuenciación se materializa y se vuelve más asequible, nueva surgirán conocimientos científicos sobre variantes de ADN y ARN y nos permitirá predecir la influencia de tales variaciones en la respuesta e interacción de los medicamentos de una manera más precisa.

 

El papel de la epigenética para abordar las brechas entre rasgos genómicos y la respuesta del fenotipo y el medio ambiente cobrará importancia y facilitará tanto la comprensión de las enfermedades multifactoriales y la implementación de una medicina más personalizada en beneficio de pacientes y salud pública.







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5 Maliepaard M, Nofziger C, Papaluca M, Zineh I, Uyama Y, Prasad K, Grimstein C, Pacanowski M, Ehmann F, Dossena S, Paulmichl M. Farmacogenética en la evaluación de nuevos fármacos: una perspectiva regulatoria multirregional. Nat Rev Drug Discov 2013; 12: 103-15. doi: 10.1038 / nrd3931. 6 Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Informes de evaluación públicos europeos. Disponible en http://www.ema.europa.eu/ ema / index.jsp? Curl = pages / drugs / landing / epar_search. jsp & mid = WC0b01ac058001d124 (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 7 Información del producto EMA: Xaluprine, mercaptopurine. Disponible en http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library / EPAR__Product_Information / human / 002022 / WC500124645.pdf (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 8 Información del producto EMA: clopidogrel Apotex, clopidogrel. Disponible en http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library / EPAR__Product_Information / human / 001189 / WC500029701.pdf (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 9 Información del producto EMA: Ziagen, abacavir. Disponible en http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR__Product_Information / human / 000252 / WC500050343 .pdf (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 10 Grupo de trabajo sobre innovación (ITF) de la agencia europea de medicamentos (EMA). Disponible en http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp? Curl = pages / Regulation / general / general_content_ 000334.jsp & mid = WC0b01ac05800ba1d9 (último acceso el 7 de diciembre de 2013). 11 Ciencia emergente en la EMA. Disponible en http: // www .ema.europa.eu / ema / index.jsp? Curl = pages / special_topics / general / general_content_000339.jsp & mid = WC0b01 ac05800baed8 (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 12 Ehmann F, Papaluca Amati M, Salmonson T, Posch M, Vamvakas S, Hemmings R, Eichler HG, Schneider CK. Guardianes y facilitadores: cómo responden los reguladores de medicamentos a un entorno cambiante y desafiante moviéndose hacia una actitud proactiva. Clin Pharmacol Ther 2013; 93: 425–32. doi: 10.1038 / clpt.2013.14. 13 Procedimiento de asesoramiento científico de la EMA. Disponible en http: // www .ema.europa.eu / ema / index.jsp? Curl = pages / Regulation / general / general_content_000049.jsp & mid = WC0b01 ac05800229b9 (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 14 Calificación de la EMA de metodologías novedosas para el desarrollo de medicamentos. Disponible en http://www.ema.europa.eu/ ema / index.jsp? Curl = pages / Regulation / document_listing / document_listing_000319.jsp & mid = WC0b01ac0580022bb0 (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 15 Shah RR, Shah DR. Medicina personalizada: ¿es un espejismo farmacogenético? Br J Clin Pharmacol 2012; 74: 698–721. 16 Informe mensual de PhVWP sobre cuestiones de seguridad, directrices y asuntos generales. Julio de 2012 - Número de edición: 1207. Disponible en http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document _library / Report / 2012/07 / WC500130391.pdf (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 17 Asesoramiento científico conjunto de la EMA con organismos de ETS.medicine / 000278 / human_med_000818.jsp & mid = WC0b01ac058001d124 (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 22 Taller de farmacogenómica: de la ciencia a la atención clínica; Informe del taller celebrado los días 8 y 9 de octubre de 2012 en la Agencia Europea de Medicamentos. Disponible en http: // www .ema.europa.eu / docs / en_GB / document_library / Report / 2012/11 / WC500134968.pdf (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013). 23 Patel JN, McLeod HL, Innocenti F. Implicaciones de los estudios de asociación del genoma en la terapéutica del cáncer. Br J Clin Pharmacol 2013; 76: 370–80. 24 Amstutz U, Carleton BC. Pruebas farmacogenéticas: hora de las guías de práctica clínica. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: 924–7. doi: 10.1038 / clpt.2011.18. 25 DG Justicia de la Comisión Europea. Legislación de protección de datos de justicia de la Comisión Europea. Disponible en http: // ec .europa.eu / justice / data-protection / law / index_en.htm (consultado por última vez el 7 de diciembre de 2013).